Oftalmolojide Botulinum Toksin Kullanımı

Doğada bulunan bazı toksinler tedavi amacı ile tıpta kullanılmaktadır. Bunların içinde en yaygın olarak kullanılan botulinum toksindir. Diğer toksinlerden difteri toksini malign beyin tümörlerinde radyoterapinin yanında kullanılmaya başlanmıştır (1). Botulinum toksin (BTX) clostridium botulinum bakterisince üretilen bir exotoksindir. Exotoksinle oluşan hastalıklar antitoksinlerle tedavi edilebildiği gibi, toksoid aşılarla önlenebilir. Exotoksin üreten organizmalar şunlardır: (2)

1.Clostridium botulinum: Besin zehirlenmesi etkeni
2.Clostridium tetani: Tetanus etkeni
3.Clostridium perfiringes: Gazlı gangren etkeni
4.Clostridium difficle: Psödomembranöz enterokolit etkeni
5.Corynebacterium diphtheriae: Difteri etkeni
6.Vibrio cholerae: Kolera etkeni
7.Enterotoxigenic Escherichia coli: Enterit etkeni
8.Shigella dysenteriae: Dizanteri etkeni
9.Staphilococcuc aureus: Besin zehirlenmesi, toksik şok sendromu etkeni

Clostridium Botulinum

Gram-pozitif, hareketli, anaerob, sporlu bir basildir. Yedi tip toksin (A, B, C, D, E, F, G) oluşturur.Oluşturduğu nörotoksin bilinen en kuvvetli zehirdir. Enfeksiyonla immünizasyon oluşmaz çünkü antikor oluşturacak düzeydeki toksin hastayı öldürür. İmmünizasyon toksoid aşılarla sağlanır. Enfeksiyon et, sucuk, salam, sosis, konserve, balık, sebze ve meyve yenmesiyle olur. Bozuk besin maddelerinin yenmesinden 1-3 (14 güne kadar) gün sonra nörolojik semptomlar ortaya çıkar. Bunlar göz kaslarında felç, görme bulanıklığı, ptozis, fotofobi, şaşılık, ağız kuruluğu, yutma bozuklukları, solunum kaslarında felç, hipotermi ve kalp durması görülür (3). Ağır vakalarda felçler 4-6 saat sonra ortaya çıkar. Letalite oranı % 50’dir. Tanı toksinin ELİSA yöntemiyle kan, kusmuk veya gaitada tespitine dayanır, bakterinin tespiti zordur. Tedavi antiserumdur. Toksin sıcağa oldukça duyarlıdır, bu nedenle yiyeceklerin kaynatılması korunma yöntemidir, toksoid aşı savaş hekimliğinde önemlidir.

Botulinum Toksin (BTX-A)

Bilinen en kuvvetli nörotoksin olan BTX-A 1970’lerden beri terapötik amaçlı olarak nörolojik hastalıklarda kullanılmaktadır. Gözde ilk olarak 1973’de primat modelde kullanılmıştır. Bu deneylerde ekstraoküler kaslarda izole paralizilere neden olduğu gösterilmiştir. Paralizinin şiddeti ve süresi dozla ilişkili bulunmuş ve insan çalışmaları 1977’de FDA(Food and Drug Administration) kontrolünde başlamıştır (4). Alan Scott 1981’de toksini şaşılıkların tedavisinde kullanmıştır(5). 1989’da yetişkinler ve 12 yaşından büyük çocuklarda şaşılık ve blefarospazmda kullanılması için FDA onayı verilmiştir. O zamandan bu zamana endikasyon alanı genişlemiştir.

Ortalama letal dozu maymunlarda 39Ü/kg’dır. İnsanlarda letal doz yaklaşık 2500-3000Ü. BTX-A çinko bağımlı bir endoproteazdır (6,7). Ekzositoz için gerekli polipeptitleri parçalayan bu proteaz, asetil kolinin ekzositoz ile salınımını inhibe eder. Toksik etkisi periferal sinir sistemiyle sınırlıdır ve özellikle nöromusküler bileşkede etkilidir. Ancak gangliyon sinir terminalleri de etkilenebilir. Nöromusküler kavşakta kas liflerini denerve ederek flaccid paraliziye neden olur. Kas içine enjekte edildikten yaklaşık 2-3 gün sonra karakteristik kas zayıflığı başlar. Tam paralizi yaklaşık 10 günde olur. Sinir uclarındaki denervasyon kalıcı değildir. Kasta atrofi oluşturabilir ancak sinaps yerinde ekstra asetil kolin reseptör oluşumu da görülebilir. Otonomik nöronlar yeni sinapslar oluşturabilir ve paralizi düzelir. Sonuçta terapötik amaçlı intramusküler enjeksiyonda etkisi birkaç ayla sınırlıdır.(7)

Toksinin terapötik kullanım alanları: (7)

1.Distoniler
-Blefarospazm
-Oromandibular distoniler
-Laringeal distoniler
-Servikal distoniler
-Fokal distoniler

2.Oftalmoloji
-Şaşılık
-Nistagmus

3.Spastisite
-Serebral palsy
-Stroke
-Posttravmatik

4.Dermatolojik
-Fokal hiperhidrozis
-Kozmetik amaçlı

5.Gastrointestinal
-Akalazya
-Anal fissür
-Anismus
-Oddi sfinkter disfonksiyonu

6.İstemsiz kas kasılımı
-Hemifasiyal spazm
-Tremor
-Myoklonus
-Tikler

7.Diğer
-Kekemelik
-Başağrısı
-Hipersalivasyon

Aksiller ve diğer (avuçiçi, alın vs) lokal terlemelerde yaygın olarak kullanılmaktadır(7). Migrende ve gerilim tipi başağrılarında 25-75 Ü perikranial kaslara birden çok enjeksiyonun migren ataklarının şiddetini, sıklığını azalttığı gözlenmiştir (8,9). Vokalis kası içine enjeksiyonuyla ses titremesini önlediği bildirilmiştir (10). Kronik nörolojik hastalarda hipersalivasyonu azaltmak amacıyla parotis içine enjekte edilmektedir (11). Akut pankreatitte endoskopik olarak oddi sfinkterine uygulanarak akut dönemde % 80 başarı sağlanmıştır (13). Ratlarda yapılan bir çalışmada gastrik duvara enjekte edilen toksinin, yiyecek alınımını azalttığı ve kilo kaybına yol açtığı gözlenmiştir (14). Krokodil göz yaşarması lakrimal gland içine 2.5Ü toksin enjeksiyonu ile tedavi edilmiştir (15).

Toksin ayrıca aeresol ve yiyecek maddelerine bulaştırma ile biyolojik silah olarak da kullanılmaktadır (16).

İlacın Hazırlanışı

BTX-A 100IU flakonlardadır. Hazırlanması ve uygulanması özel dikkat gerektirir. Kullanım öncesi flakon dondurucuda -5?C’da saklanır. Prezervatif içermeyen normal %0.9’luk salin ile hazırlanır. Dilusyon dikkatli yapılmalıdır, çünkü aşırı çalkalama gibi fiziksel travma denaturasyona yol açar. Vakumlu flakon enjekte edilen sıvıyı kendisi çeker. Vakum yapmıyorsa flakon bozuk demektir kullanılmamalıdır. Sulandırıldıktan sonra 4 saat içinde kullanılmalıdır. Bu zaman zarfında dolapta 2-8?C’de saklanmalıdır(17).

İlacın uygulanışı

Toksin portable bir EMG cihazı ile seçilmiş ekstraoküler kasa enjekte edilir. Enjeksiyon 27 gauge monopolar elektrot iğnesi ile kas içine girerek ve bu durumun EMG cihazıyla tespiti sonucu yapılır (4). Elektrot iğnesi silikon kaplıdır ve sadece uc kısmından uyarı alır(18). Erişkinde topikal anestezi ile her koşulda uygulanabilirken, çocuklarda genel anestezi ve ameliyathane koşulları gereklidir. Genel anestezi altında kullanılırken dikkat edilmesi gereken EMG sinyalini azaltacak olan barbiturat ve halotandan kaçınıp ketamin hidroklorid kullanılmasıdır (19). Rektus kaslarına çocuklarda 2.5-5U, erişkinlerde 5-10U ilaç yeterlidir. İlacın dozunun artırılması kastaki felcin derecesini artırmaktan çok komşu rektuslarda felçlerin ve ptozisin oranının artmasına neden olur.

Enjeksiyonu takiben 24-48 saat sonra sinir uclarında tutulum başlar ve burada haftalar boyunca asetil kolin salınımını engellemek üzere kalır. Enjeksiyondan 2-4 gün sonra paralizi başlar, ekstraoküler kaslarda 5-8 hafta, orbikularis kaslarında 3 ay ve üzeri etkisi devam eder. Paralizili kas uzar, antagonisti kasılır. Bu durum uzun dönem tedavide yardımcıdır.

Endikasyonlar

Endikasyonlar çeşitli yayınlarda oldukça değişiktir.

-Küçük ve orta dereceli ezotropya ve ekzotropyalar (40 PD altındaki)
-Postoperatif rezidüel şaşılıklar (ameliyattan 2-8 hafta ve sonrası)
-Akut paralitik şaşılıklar (Öz. 6.sinir paralizisinde agonist iyileşirken, antagonistteki kontraktürü önlemek için)
-Siklik ezotropya
-Aktif tiroid oftalmopati
-Esansiyel blefarospazm ve hemifasiyal spazm
-Cerrahinin kontrendike olduğu veya ertelenmesi gerekli durumlar
-Cerrahiye yardımcı olarak, peroperatifveya postoperatif (Geniş açılı horizontal kaymalarda geriletme ve rezeksiyona ek olarak)(20)
-Spastik entropion(5), cerrahinin başarısız olduğu senil ektropion(21)
-Kapak retraksiyonu
-Nistagmus
-Eksposure keratopatiyi önlemek için (ör.7.sinir paralizisinde)
-Orbikülaris miyokimi

Çalışmalar göstermiştir ki büyük açılı şaşılıklar, mekanik kısıtlılık (Travma veya multiple operasyon), veya aşırı geriletme yapılmış olgularda sonuçlar iyi değildir. A-V pattern, DVD, oblik kaslardaki patolojiler ve kronik paralitik şaşılıklarda etkili değildir. En iyi sonuçlar bir kaç enjeksiyon ile alınır. Füzyonun olduğu durumlarda ortoforiyi kalıcı kılmak daha kolaydır.

Esansiyel blefarospazm ve hemifasiyal spazmlarda etkisi kanıtlanmıştır. Blefarospazm orbikülaris oküli kasının fokal distonisidir. Daha önceleri orbikularis miyektomi ile tedavi edilen bu hastalarda orbikularis kasına enjekte edilen 12.5-100IU toksinin %82-100 oranında iyileşme sağlamaktadır. İlacın etkisi 12.5 hafta sürer (7). Hemifasiyal spazm alt yüz kaslarındaki unilateral distonidir. Antikonvülsan ajanlarla tedavi denenmiş ancak etkisiz bulunmuştur. Bu hastalarda uygulanan 2.5-20IU toksinin etkili olduğu saptanmıştır. İlacın etkisi 16-18 hafta arası sürer.Hemifasiyal spazmda orbikularis ekstirpasyon ve sinir dekompresyonu seçilecek diğer tedavilerdir. Toksinin en sık k

ullanıldığı endikasyon herhalde 6.sinir felcidir. Toksin aynı taraftaki mediyal rektus kasına enjekte edilir. Böylece felçli kas iyileşirken hastaya binoküler görmesini sürdürebilmesi için bir alan yaratılmış olur. Uzun dönem sonuçlarına göre toksinin uygulandığı ve uygulanmadığı hastalarda sonuçlar aynıdır. Ancak bu çalışmalar diyabetli hastaları içermekte ve bu olgularda 6 ayda spontan iyileşmeler oldukça sık görülmektedir. Akıldan çıkarılmamalıdır ki, akut felçlerde daha önceleri hastalar tam gün oklüzyon yapmak zorunda kalıyorlardı. Toksin enjeksiyonu diplopiyi ortadan kaldırarak kısa dönem içinde hastalara binoküler görme kazandırmaktadır. Böylece hasta işine dönebilir, otomobil kullanabilir. Çocuklarda oluşan 6.sinir felçleri daha da önemlidir, çünkü bioküler füzyon kabiliyeti çok çabuk kaybolur ve ambliyopi oluşur (4). Yapılan çalışmalarda BTX enjeksiyonu ile cerrahi sonuçları benzer bulunmuştur (12). 6.sinir felcinde %70 hasta spontan olarak düzelmektedir, BTX enjeksiyonu bu oranda bir artışa neden olmamaktadır. Kötü prognozun göstergeleri için yapılan bir çalışmada komplet ve bilateral olgularda iyileşmenin kötü olduğu bildirilmiştir ve BTX enjeksiyonu sonucu değiştirmemektedir (10).

Ezotropya ve ekzotropyada uzun dönem sonuçlarında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Genel olarak 6 ay boyunca küçük açılı kaymalarda %72, büyük açılı kaymalarda %33 oranında 10 PD ve altında deviasyon elde edilir. Overkorreksiyon nadirdir. Çocuklar ve erişkinlerdeki cevaplar birbirine yakındır. İntermittan ekzotropyalarda füzyon varlığında 12 aya uzayan ortofori tek enjeksiyonla sağlanabilmektedir (22). Bir çok çalışmada konjenital ezotropyada kullanılmıştır, ancak birden çok genel anestezi altında enjeksiyon gerekmesi, ptozis, geçici vertikal deviasyonlar, uzun dönem sonuçlarının cerrahi ile karşılaştırıldığı çalışmalardaki eksiklikler konjenital ezotropyadaki endikasyonunu sınırlamaktadır (23).

Postoperatif aşırı düzeltmelerde özellikle diplopik olan erişkin hastalarda ameliyat sonrası erken enjeksiyon gerekebilir. Tiroid oftalmopatide kronik dönemde ve ağır hastalarda etkisi kısıtlı olarak bildirilmiştir (24), ancak akut dönemde uygulandığında orta dereceli olgularda oldukça rahatlama sağladığı ve bu hastaların uzun dönemde faydalanmalarının sürdüğü gözlemlenmiştir. Nistagmusta hareketin azaldığı yöne uygun bir veya daha fazla kas enjeksiyonu yapılabilirken ağır tiplerde retrobulber enjeksiyonlar da yapılabilir. Bazı çalışmalarda retrobulber enjeksiyonun değerinin kısıtlı olduğunu bildirilmektedir. Bir seride retrobulber enjeksiyon yapılmış nistagmuslu hastalarda görme keskinliğinde geçici düzelme saptanmıştır. Hastaların görme kalitelerinin başları sabitken (Ör. Kitap okuma vs.) düzeldiği, ancak mobilken baş hareketleri ile kompanze edilemeyen hareket kısıtlılığı nedeniyle bozulduğu bildirilmiştir (17). 4.sinir felcindeki BTX uygulamalarında en iyi sonuçlar daha önce cerrahi geçirmiş hastaların kontrlateral alt rektuslarına yapılan enjeksiyonlarla elde edilmiştir (25).

Komplikasyonlar
Yüksek dozları öldürücü olan bu toksin, lokal enjeksiyonlarda çok ufak dozlarda kullanılmaktadır. Bu nedenle etki enjeksiyon yeri ile sınırlıdır ve sistemik yan etki yok denecek kadar azdır. Hastalarda lokal komplikasyonları artıran önemli bir yanlış yapılmaktadır; BTX dozu artırılarak etki artırılmaya çalışılır ki bu ptozisi artıran en önemli nedendir (17).

Yüz veya ekstraoküler kas enjeksiyonu ile görülebilecek komplikasyonlar:

-Ptozis
-Ekimoz
-Vertikal deviasyon
-Kuru göz
-Konjonktivit
-Diplopi
-Görmede bulanıklık
-Fotofobi
-Enjeksiyon sırasında glob perforasyonu, retrobulber hemoraji

En sık görülen komplikasyon ptozistir. 3 hafta ila 3 ay arası sürebilir. Ekstraoküler kas enjeksiyonunda %15.7 ve blefarospazmda %11 oranında görülür. Başka bir seride ekstroküler kas enjeksiyonunda erişkinlerde %16, çocuklarda %25 oranında saptanmıştır.

Sekonder vertikal deviasyonlar çocuklar ve erişkinlerde %17 oranında görülür. Nadiren bu komplikasyonlar 6 ay sürebilir (%0.16 hafif ptozis, %2 vertikal deviasyon 2PD veya üzeri). Bu oranlar başka bir seride sırayla %0.3 ve %2.1 olarak bildirilmiştir. Vertikal deviasyon görülme oranı, hastanın ezotrop veya ekzotrop olmasına, daha önce cerrahi geçirip geçirmemesine bağlı değildir (5).

Sistemik yan etkiler doza bağlıdır ve hemifaciyal spazm gibi durumlarda daha yüksek dozlarda kullanım sonucu görülürler (17):

-Grip benzeri tablo
-Döküntü
-Üriner retansiyon

Literatürde bir olguda enjeksiyondan sonra botulizm benzeri tablo bildirilmiştir (26).

İmmünoresistans

Toksinin yüksek konsantrasyonlarda tekrarlayan enjeksiyonlarla uygulanması antikor oluşumuna neden olur (4). Bu durum ilacın etkisini uzun dönemde azaltmaktadır. Tolerans gelişen olgularda farklı tip toksin kullanımı önerilmektedir (27).

Kaynaklar

1.Ki UK Kim, Daiel A, Pallera Ph. İn vitro efficacy of recombinant Diptheria toxin murine interleukin-4 immunocojugate on mouse glioblastoma and neuroblastoma cell lines and the additive effect of radiation. Neurosurg.Focus 2000, 9(6).
2.Kingsbury DT, Wagner GE, Segal GP. Microbiology. Clinical immunology and serology. Harwal pulishing company, Media, Pennsylvania,1985:68.
3.Neugebauer J. Enfeksiyon hastalıkları atlası. F.Hoffmann-La Roche and Co. AG, Basel, 1983
4.Editorial. The current use of Botulinum toxin therapy in strabismus. Arch Opthalmol 1996, 114(2):213-4.
5.Lennerstrand G, Nordbo OA, Tian S. Treatment of strabismus and nystagmus with botulinum toxin type A.Ophthalmol Scand 1998,1:27-37.
6.Simpson LL, Maksymowych AB, Hao S. The role of zinc binding in the biological activity of botulinum toxin. J Biol Chem 2001, 276(29:27034-41.
7.Bell MS, Pharm D, Lee C. Pharmacotherapy with botulinum toxin: Hamessing nature’s most potent neurotoxin. Pharmacotherapy 200,20(9):1079-1091.
8.Edwards KR. Headache and pain. XVII. World Congress of Neurology, 2001
9.Silberstein S, Mathew N, Saper J. Botulinum toxin Type A as a migraine preventive treatment. For the botox migraine clinical research group. Headache, 200; 40(6):445-50.
10.Warrick P, Dromey C, Irish J. The treatment of essential voice tremor with botulinum toxin A: A longitudinal case report. J voice 2000, 14(3):410-21.
11.Pal PK, Calne DB, Tsui JK. Botulinum toxin A as treatment for drooling saliva in PD. Neurology 2000; 54(1): 244-7.
12.Jonathan M, Holmes BM, Beck RW. Botulinum toxin treatment versus conservative management in acute traumatic sixth nerve palsy or paresis. J of AAPOS, 2000;(8):145-9.
13.Whermann T, Schmitt TH, Arndt A. Endoscopic injection of botulinum toxin in patients with recurrent acute pancreatitis due to pancreatic sphincter of oddi dysfunction. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(11): 1469-77.
14.Gui D, Gaetano A, Spada PL. Botulinum toxin injected in the gastric wall reduces body weight and food intake in rats. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(6): 829-34.
15.Riemann R, Pfennigsdorf S, Riemann E. Successful treatment of crocodile tears by injection of botulinum toxin into the lacrimal gland: a case report. Ophthalmol 1999;106(12): 2322-4.
16.Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV. Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management. JAMA 2110;285(8): 1059-70.
17.Bell et all.Botulinum toxin pharmacotherapy 2000; 20(9): 1085-91.
18.Sanaç AŞ. Şaşılık ve tedavisi. Pelin ofset Ankara. 211-2.
19.Noorden GK. Binocular vision and ocular motility, theory and management of strabismus. 1990 Mosby, St Louis, Missouri. Sy 510
20.Owens PL, Strominger MB, Rubin PA. Large angle exotropia corrected by intraoperative botulinum toxin A and monocular reseeion resection surgery. JAAPOS, 1998;2(3):1446.
21.Metz S, Mazow M. Botulinum toxin treatment of acute sixth and third nerve palsy. Springer Verlag 1998
22.Spencer FR, Tucker MG, Choi RY. Botulinum toxin management of childhood intermittent exotropia. Ophthalmol 1997;104(11): 1762-7.
23 Noorden GK. Binocular vision and ocular motility, theory and management of strabismus. 1990 Mosby, St Louis, Missouri. Sy 321
24.Gair EJ, Lee JP, Khoo BK.What is the role of botulinum toxin in the treatment of dysthroid strabismus? JAAPOS, 1999; 3(5): 272-4.
25.Byles DB, Elston JS. Paralytic strabismus. Sin Ophthalmol, 1998;9(5): 20-23.
26.Cobb DB, Watson WA, Fernandez MC. Botulism-like syndrome after injections of botulinum toxin. Vet Hm Toxicol, 2000; 42(3): 163
27.Mezaki T, Kaji R, Brin MF. Combined use of Type A and F botulinum toxins for blepharospasm: a double-blind controlled trial. Mov Disord, 1999;14(6): 1017-20.